每个门诊都会随诊很多正在进行治疗的病人,虽然经过半年、一年,甚至更长时间才看到一次病人,但从几个简单的动作,就能分辨出过去这段时间,病人的综合治疗是否到位。常常,我会跟家长说,就像考试一样,在家花了多
值此新春佳节之际,先向大家致以新春的问候,祝愿所有人在鸡年平安健康、辛福美满。2017年1月9日,PTC公司正式接到通知,Translarna(PTC124)通过了欧盟的年度审核,可以继续在欧洲28国
我们此前一直在持续关注美国FDA审批DMD外显子51跳跃药物——eteplirsen快速上市申请的进展。经过近5个月的拉锯,美国FDA刚刚宣布批准Sarepta公司eteplirsen上市。至此,美国第一个用于Duchenne型肌营养不良的基因治疗药物,也是美国第一个针对罕见病的基因治疗药物获准上市。其实在一再推迟决定的背景下,天平早已向Sarepta公司倾斜,消息灵通的华尔街人士,早已嗅到了eteplirsen获批的味道,Sarepta公司的股价已经翻倍。这一基因治疗药物的获批,除了本身可用于约13%DMD患者的治疗外,更为重要的是,给DMD和所有罕见病新疗法的研发注入了极大活力。更多的创新型制药公司和跨国药企会以更大热情投入进来,研发速度必将成倍提速。“春天的故事”已经开始。对于中国患者而言,新的临床试验也离我们越来越近,已有不止一家跨国药企与我们接触,准备推动在中国进行相关临床试验。在基因治疗领域卓有建树的专家也在和我们积极合作。肖啸教授近期回国,我们在北京见面。后续的详细分析和报道将陆续给大家带来。
作为医生,没有太多精力关心时政。此前,对于刚刚因为英国脱欧公投辞职的英国前首相卡梅伦的印象就仅限于英国保守党年轻才俊、不折不扣的精英派代表。然而在其辞职后,关于卡梅伦夫妇的一些文章重新被翻出来,从中我
随着现代医学和分子生物学、遗传学等相关学科飞速发展,我们对疾病的认识愈加深入。就目前医学发展水平而言,大致可将诊断分为以下五个层级。最初,医生只能根据症状简单诊断为“肌无力”、“肌萎缩”,这些只是最粗浅的表面现象,我们称为诊断的第一层。而后,随着生理学、疾病定位诊断学发展,人们发现能够引起类似症状的病变部位各不相同,从脑与脊髓到神经根与周围神经再到神经肌肉接头最后到肌肉病变,全都会引起“肌无力”、“肌萎缩”症状,但具体病因、发病机制、疾病进展和治疗方法相差甚远。于是在诊断时更进一步,利用头MR等影像学检查、肌电图等电生理检查把相同症状的疾病做出分类。这是诊断的第二层。然后,随着病理学发展,医生发现,即使都是肌肉病变,也有很多不同病因。炎性肌病、代谢性肌病、肌营养不良等不一而足,不同肌肉病变的治疗方法也不相同。这是诊断的第三层。再后,就算病理诊断都符合肌营养不良改变,这只是将诊断界定到一大类影响肌肉结构、功能的基因缺陷性疾病,其中包括多达数百种不同疾病。称之为诊断的第四层,但还远远不是最终诊断。最后,即使通过基因诊断,知道是同一基因缺陷所致,由于基因缺陷类型的不同,临床表现也大不相同。如Duchenne型肌营养不良和Becker型肌营养不良,症状轻重就差异巨大。因此即便达到诊断的第五层——基因诊断,仍有很多不确定性。比如都是基因确诊的DMD患者,不同缺陷类型的临床症状、累及范围和基因治疗方法也各不相同。甚至完全相同基因缺陷类型的DMD患者,由于调节基因和其他基因背景的不同,临床表现也会有差异。医学已经进入精准医学时代,诊断层级还将不断深入,我们对疾病有了更精准的认识,就能找到更有针对性的治疗方法。比如基因治疗和基因调节治疗,常常是针对特定基因缺陷类型来精准施治的,包括无义突变跳读治疗、外显子跳跃治疗等等。常常有患者问我,在病友群中聊天,为什么某某不是小腿肥大,而是小腿萎缩?为什么某某的病情比我轻?为什么某某不需要用口服激素治疗,我要用?为什么某某不需要考虑心脏问题,我却要经常随诊心脏情况?为什么外显子51跳跃治疗我不能用?产生这些问题和歧义的原因,首先是患者对自己的疾病本质尚不完全了解。不过,医学纷繁复杂、日新月异,让没有专业背景、未受专业训练的患者及家属自己去分辨,确实也有点勉为其难(否则医生也不需要上八年大学并终身学习了)。其次,在社交平台上,患者仅凭表面判断或所听到的医生只言片语互相交流,就像在一个乱炖的大杂烩里,很难得到对自己有用的信息,甚至经常被其他疾病所误导。目前,我院已积累了大量精准基因诊断的神经系统基因缺陷性疾病患者。为了让患者能够与真正相同疾病的病友交流,并定向获得相关疾病的诊治进展,我们从现在开始,将逐步建立基于精准诊断(相同基因缺陷类型)的病友交流群,方便病友“精准”的交流和获得“精准”诊治进展信息。需要特别说明的是,是否加入精准病友交流群是完全自愿的,加入后也可随时退出。加入交流群后,请一定注意保护好自己的隐私和财产安全,不要讨论任何与病情无关的话题。为了保证精准病友群的功能单纯,所有邀请加入的病友(病友为未成年人,则为其监护人)只能由群管理员在严格审核病情,确诊无误后加入,不允许病友自行邀请他人加入,不符合规定的私加账号一律由群管理员退除。加入精准病友群与病友已经加入的患者群或其他社交群体无任何冲突和排他性,相互独立存在,各不影响。本项工作将逐步开展。请准备加入精准病友群的患者,先理清自己的想法,考虑周全,耐心等待邀请和通知。让我们携手同行,迈向精准医学的明天。
4月25日,美国FDA专门开会讨论了Sarepta公司将eteplirsen(AVI-4658)列入快速上市通道的申请。这一申请希望利用AVI-4658(外显子51跳跃治疗的一种新型小分子药物)此前完成的一个小规模II期临床试验(Efficacy Study of AVI-4658 to Induce Dystrophin Expression in Selected Duchenne Muscular Dystrophy Patients,NCT01396239)结果,获批快速上市。这次会议引起了各界广泛关注,甚至进行了现场直播。因为本次作出的决定将指引今后一段时间FDA在罕见病药物上的态度和原则。在FDA专家小组讨论的会场外,有近千名DMD患者、家属和患者组织聚集,无论是FDA还是评审专家都感到了前所未有的压力。在这一长达一天的闭门讨论后,FDA并未同意Sarepta公司的要求。在13人专家小组中,5人支持将eteplirsen(AVI-4658)纳入快速上市通道,7人反对,1人中立。FDA并未在会后马上宣布最终结果,而是审慎的表示,会再权衡相关数据和各方关切,在5月26日宣布最终结果。但根据惯例,FDA是不会推翻专家委员会意见上的。Sarepta公司的股票也应声下落。在FDA给出的意见中,最主要的问题是,目前eteplirsen(AVI-4658)的临床试验数据不足以支持其有效性。已完成的临床试验(NCT01396239)仅仅入组了12例患者,主要终点是观察治疗前后骨骼肌细胞膜上Dystrophin表达量变化。虽然治疗组与对照组相比,Dystrophin表达增多,但由于样本量太小,且计数Dystrophin阳性细胞的方法可能存在偏差,FDA认为结果无法说明药物增加了Dystrophin的表达。在次要终点上,测定了六分钟步行距离。在受试者中对比,治疗组并不比对照组在延缓运动能力下降上有优势。而Sarepta公司将治疗组与以往疾病自然史研究的患者数据做比较,得出eteplirsen(AVI-4658)延缓运动能力下降的结论,FDA不予认可,因为对照组是研究者事后自行挑选的。当然,FDA表示会充分考虑DMD这类罕见病目前尚无针对性治疗药物的现状,充分予以照顾。但强调必须有充分的证据,证明药物的有效性和安全性,才能批准其上市。Sarepta公司目前正在全美39家医学中心进行eteplirsen(AVI-4658)的III期临床试验(Confirmatory Study of Eteplirsen in DMD Patients (PROMOVI),NCT02255552),将纳入160适合外显子51跳跃治疗DMD患者(其中也包括我们的一名患者,大家一起加油!)进行为期96周的药物治疗,观察6分钟步行试验、Dystrophin表达量等指标。预计该期临床试验将于2019年完成。FDA也秉持开放的态度,希望这一试验结果能为外显子跳跃治疗提供更为有力的疗效证据。
Marathon制药公司资助的地夫可特III期临床试验已在美国九个医学中心实施完成。日前在MDA(美国肌营养不良协会)2016年大会及美国神经病学年会(AAN)上公布了部分试验结果。共有196名5至15岁,确诊为DMD的男性患儿参加了这一临床试验,其中45名患者已丧失行走能力。临床试验治疗观察期为52周,共设置四组:地夫可特低剂量治疗组(0.9mg/Kg体重,也是此前指南推荐的用量)、地夫可特高剂量治疗组(1.2mg/Kg体重)、泼尼松标准治疗组(0.75mg/Kg体重)和安慰剂组。临床试验采用随机双盲、多对照方式完成。前十二周,所有患者随机分入这四组,十二周后至五十二周,安慰剂组患者再随机分入三个治疗组(这是因为,为了临床试验目的,不给患者有显著效果的激素治疗是违背医学伦理学原则的)。主要终点(评估效果的最重要指标)为改良MRC肌力评分,次要终点(评估效果的其他指标)为总体身心状况、计时运动功能(30英尺步行时间、4级楼梯攀爬时间等)以及整个试验过程(第一周至五十二周)和后半试验过程(十二周后至五十二周)整体肌力变化量。临床试验还设计了基线水平和治疗后的肺功能和肌酶等检查。从公布结果看,治疗十二周时,三个治疗组均较安慰剂组提升了患者肌力、改善了计时运动功能,结果均具有统计学意义。这一提升运动功能的效果一直持续到五十二周,试验结束。在五十二周试验结束时,两个剂量的地夫可特治疗组,在四级楼梯攀爬时间上优于泼尼松治疗组,结果具有统计学意义。在其他终点,包括主要终点肌力评分上,均未见三个治疗组有显著差异。药物治疗前后测定了血肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶等肌酶指标。治疗六周后,三个治疗组肌酶水平均明显下降,与安慰剂组相比,具有显著差异。到五十二周试验结束,三个治疗组肌酶水平仍较治疗前有明显下降。三组之间无明显差异。副作用方面,地夫可特治疗组一如既往,在体重增加方面少于泼尼松治疗组。在库欣面容、精神激越方面也略少于泼尼松治疗组。在以45名丧失行走能力患者为对象的亚组分析中,以主要终点肌力评分来评价,同样的,治疗十二周时三个治疗组均好于安慰剂组。在五十二周治疗结束时,两个剂量的地夫可特治疗组肌力评分变化量优于泼尼松治疗组,在体重增加方面,也少于泼尼松治疗组。肺功能方面,治疗十二周时,地夫可特高剂量治疗组在分钟最大通气量(MVV)改善上,超过安慰剂组,达到统计学差异。在五十二周治疗结束时,地夫可特治疗组的肺功能改善患者比例高于泼尼松治疗组,其中地夫可特低剂量治疗组分钟最大通气量(MMV)均值较泼尼松组增加11.1 L/min,而地夫可特高剂量治疗组分钟最大通气量(MMV)较泼尼松组增加13.6 L/min,但结果未达统计学差异。研究者指出,纳入研究的丧失行走能力患者较少,结果有待纳入更多中晚期患者的临床试验进一步证实。另外,这一III期临床试验和既往研究均发现,地夫可特治疗较泼尼松治疗阻止身高发育的作用更为明显。但研究者认为,影响身高发育这一作用不仅不是副作用,反而有助于延长患者行走时间,将丧失行走能力的年龄推后。在引起早发白内障方面,地夫可特治疗组明显多于泼尼松治疗组。这一临床试验是Marathon制药公司为地夫可特获得FDA批准,在美国上市做的准入试验。结果显示,地夫可特治疗作用不亚于泼尼松、,并在某些方面优于泼尼松。我们乐见于DMD有更多的治疗药物选择。最近美国NIH还决定继续资助一所大学在副作用更小的激素结构类似物的研发。这些都证明激素治疗在当前DMD治疗中的基石作用越加稳固,且对于丧失行走能力的中晚期患者,规律口服激素治疗仍能获益,推荐强度高于过去。不过,短期内,国内患者还难以获得地夫可特。要客观认识这一药物,地夫可特并非有百利而无一害,某些副作用大于泼尼松,且性价比如何未可知。具体的用药选择还有待观察,并需要根据患者具体情况选择。
下周一(2月29日),我们将迎来第九个国际罕见病日。2008年2月29日欧洲罕见病组织(EURORDIS)首先倡导并组织了第一次罕见病日活动,旨在让公众和政府了解和知晓罕见病及罕见病患者、家庭。此后每年2月的最后一天被定为国际罕见病日,这一活动受到广泛认可,迅速发展成为全世界范围内宣传、帮助罕见病患者、家庭的节日。由于2月29日四年才有一次,更为稀少,契合罕见病主题,且第一个罕见病日在2008年2月29日举行。因此每四年一次的2月29日都会是国际罕见病日的一个新高潮。走过八年时间,国际罕见病日的影响力日趋扩大。设定的目标也在一点一点的实现。在世界范围内,公众对于罕见病的知晓、关爱和帮助日益增多。政府机关、立法机构也对罕见病更为重视。非常可喜的是,中国的罕见病事业也紧随世界浪潮,不断取得进步。一方面,越来越多的公司企业、公众人物参与其中,明显提高了罕见病这一既往陌生的词汇在民众中的知晓度,罕见病组织茁壮成长,社会公益捐助明显增多。另一方面,国家和政府也相继出台了一些针对罕见病的特殊政策。在罕见病医保破题方面,有了青岛模式和浙江模式,相信后续一定会在全国逐步铺开。在罕见病诊治研究方面,新年伊始,国家卫计委成立国家级罕见病诊疗与保障专家委员会,已在扎实开展工作。过去几年,上海、山东、北京三地医学会也相继成立了罕见病分会,助推罕见病诊治水平。在政策扶持方面,国家食品药品监督管理局明确提出罕见病用药是优先保障的审批类别。当然,罕见病事业任重道远,前方还有很多艰苦的工作需要推进。但不积跬步无以至千里,在2月29日这天,希望大家都能用自己的方式,宣传罕见病,帮助罕见病患者和家庭。罕见病群体需要全社会的关爱和帮助,对于罕见病患者、家庭的态度也在很大程度上反映了整个社会的发展程度和成熟度。让我们一起努力!将中国罕见病事业不断推向前进。在此特别提醒,2月29日,华大基因将再次推出《爱不罕见,我们同并相联》公益活动,将征集100位罕见病患者,为其进行免费基因检测。请尚未明确病因且有需要的患者注意关注。活动时间:2016年2月29日上午10:00开始报名,不限截止日期。报名网址:http://xinxi.229andme.com/html/special/aibuhanjian100/
作为最受关注的基因缺陷性疾病,Duchenne型肌营养不良一直备受国际医疗界、生物医学界关注,各种新发现、新突破都会在第一时间应用到DMD基因治疗上。刚刚过去的2015年最后一天,国际权威期刊《科学》杂志(Science),一口气在线发表了三篇CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于DMD基因治疗的论文。三篇论文分别由美国三家科研机构(哈佛大学、杜克大学和德克萨斯大学)独立完成,并在相近时间投稿。三篇论文全部聚焦在同一主题,就是应用基因编辑技术治疗DMD。三篇文章有很多共同点:1、都是利用CRISPR/Cas9技术做删除式基因编辑;2、都是以DMD最广为应用动物模型-mdx小鼠为研究对象,进行动物体内试验。mdx小鼠DMD基因23号外显子存在一个无义突变,而基因编辑旨在完全删除这一外显子,形成永久性不含外显子23的DMD基因。3、都是以得到广泛认可的AAV为载体,运载基因编辑的部件进入体内细胞。4、除了观察到肌肉病理的改善——肌肉细胞膜上重新出现Dystrophin蛋白外,三个团队都证实了治疗后小鼠肌肉力量的增加。5、都做了多种给药方式,包括肌肉局部注射和静脉注射、腹腔注射全身给药。6、都证实在全身治疗中,包括心肌在内的全身各肌肉均见到Dystrophin重新表达。摘自Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG, et al. In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science. 2015 Dec 31. pii: aad5143.不过,也有一些不同之处。哈佛大学的Tabebordbar团队,尝试了单一AAV9载体运载所有CRISPR/Cas9基因编辑部件,但通过比较,效果不如利用两个AAV9载体,分别运载saCas9和guide RNAs。另外,做了tdTomato报告基因的同步试验,再次证实了体内基因编辑的可行性。杜克大学的Nelson团队应用的AAV载体是AAV8,而不是针对肌肉组织通常选用的AAV9,也取得了不错的效果。德州大学的Long团队则选择了更大的经典型spCas9装载入AAV9。摘自Long C, Amoasii L, Mireault AA, et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science. 2015 Dec 31. pii: aad5725. [Epub ahead of print]应该说,这是具有里程碑意义的结果。三个团队取得了同样的结果,从而确立了CRISPR/Cas9基因编辑技术在DMD治疗中的潜能。这一新兴治疗的优势包括:1、基因编辑技术是在DNA水平上完成编辑,一次治疗可以达到永久效果。而不像外显子跳跃那样,需要长期用药。与导入mini-dystrophin(或micro-dystrophin)相比,能够恢复的dystrophin蛋白更接近全长dystrophin蛋白,功能更强。2、双AAV载体分别运载CRISPR/Cas9部件会成为标准做法,其中AAV-saCas9或AAV-spCas9是通用部件,任何疾病、任何突变都能应用,只需制备不同的AAV-gRNAs,就能靶向不同区段,从而治疗不同的疾病和突变类型。有利于大规模生产,降低成本。就DMD而言,大片段缺失、大片段重复、错义突变、微小缺失、微小重复、剪切位点突变等几乎所有类型的致病突变都可能通过这一治疗系统得到改善。3、AAV是目前公认的安全载体,已应用于人体临床试验,安全性将进一步得到验证。CRISPR/Cas9基因编辑也应用广泛,很快会在包括肿瘤在内的其他疾病得到应用。因此两者的结合可谓珠联璧合,必将飞速推动DMD等基因缺陷性疾病的基因治疗。摘自Tabebordbar M, Zhu K, Cheng JK, et al. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Science. 2015 Dec 31. pii: aad5177. [Epub ahead of print]当然,新兴事物肯定还有不完善之处,还需要不断优化。这一治疗系统还存在以下缺点,首先CRISPR/Cas9基因编辑系统的脱靶问题始终存在,也就是在预期编辑区域以外,还有意想不到的DNA编辑之处。这些额外DNA编辑可能会造成不相关蛋白功能缺失或过度激活,从而引发不可预知的严重副作用。只有通过更精细的设计,不断降低脱靶率,并考虑到不同患者基因组的差异性,才能更好的应用于临床。其次,部分人体内已经存在AAV抗体,将明显影响AAV载体定向运载的效率。最后,mdx小鼠虽然是DMD最常用的动物模型,但缺失Dystrophin蛋白的小鼠临床表型却比DMD患者轻很多,完全不影响寿命长短。因此正式应用于患者的真实效果尚有不确定性。小鼠模型与大动物、人体的巨大差异,已在此前多次出现。新的一年必将预示着新的希望。