戴毅医生的科普号

每个门诊都会随诊很多正在进行治疗的病人，虽然经过半年、一年，甚至更长时间才看到一次病人，但从几个简单的动作，就能分辨出过去这段时间，病人的综合治疗是否到位。常常，我会跟家长说，就像考试一样，在家花了多少功夫，走几步、活动一下就能看出来。经过之前几年的努力，目前药物治疗的依从性已大大提高，绝大多数家庭能够坚持按时、规律、定量服药，那么产生治疗效果差异的原因就更多是在其他方面，其中最重要的是日常康复是否很好坚持。对于康复锻炼的重要性，我们一直在强调。日常康复锻炼，并不会增加额外花费，但要求家庭花费心思，做好计划，点点滴滴执行，持之以恒。越来越多病人实例告诉我们，坚持康复锻炼是综合治疗必不可少的环节，直接影响治疗效果。而在接诊这样一位成年DMD患者后，我对康复锻炼重要性的认识又上了一个新台阶。这是一名无义突变DMD患者，就诊时已年满24岁，已经大学毕业。由于在其病情进展的关键期，并没有标准口服激素疗法，病人没有服用过一天激素，只用过一些中药和维生素治疗。但我见到病人的时候，他却没有任何关节挛缩、足部变形和脊柱侧弯，这在成年DMD患者中是从没见过的。我问病人和他的父母是怎样做到的？回答是从七岁发现患病一直到现在，就十几年如一日，坚持规律康复锻炼。那时，对于肌营养不良疾病的认识非常有限，针对性康复锻炼指导更是没有。父母就自己琢磨、自己研究，以一些健康人肌肉锻炼的指导书为参考，结合孩子情况做改良，不断尝试改进，以期找到适合孩子情况的康复手法。另外，孩子在不断成长，长高长大，随着身体的变化，很多康复方法也要随之改变。了解他们自己琢磨出的康复手法后，我惊奇的发现，他们总结出的康复方法竟然与专业康复方法如出一辙，可见所下功夫之深。很多事情说起来容易，做起来难。十几年如一日，每天坚持规律康复训练不是一般家庭所能做到的，中间的酸甜苦辣，只有病人和家长心里最明白。这样的坚持、这样的效果，即使在国外病人群体中，也是几乎见不到，是中国罕见病患者和他的家庭创造的世界奇迹。（已征得患者本人同意，文后附患者亲自写的文章）每个病人和家庭情况不同，我们不能强求，但是希望一些基本的康复环节，能够每天花些时间，帮病人完成，日积月累，就能见到效果。基本康复要求如下：1、每天坚持被动拉伸。掌握正确方法，根据孩子具体情况实施，避免用力过大，造成拉伤、骨折。当前对肌营养不良的认识已经更加深入，针对性的专业康复方法已被确立和广泛采用。如果条件允许，最好能在专业康复医师指导下，家人先行学习掌握，再回家后应用到病人身上。以下是简单示教的一些康复手法，供大家参考，但具体细节确实不可能通过几张图片传达出来。近期我们准备录制相关视频，进一步指导大家的日常康复。2、年龄超过4岁后，建议开始站斜板，这是一种简单实用的拉伸跟腱、保持脊柱和骨骼重力姿势的锻炼。要求斜板大小合适，能够调节不同坡度。让患者适应后由低至高，并逐渐延长时间。站斜板时要注意做好保护，保证安全。3、夜间睡眠踝部矫形鞋。无论处于病情早中晚期，都推荐使用夜间睡眠踝部矫形鞋。晚上睡觉时佩戴，保持睡眠时踝关节正常姿势。当然，其他对条件要求更高的康复锻炼方式还包括，水疗、水中康复等，在以前也有过介绍（http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/pumchdy_1748432771.htm），大家可以根据各自条件，进行选择。附：逆风展翅 不畏前行～～一位成年DMD患者的分享专业心理咨询师姚保宇大家好!非常高兴通过写此文的方式跟大家分享与交流!先简单自我介绍一下，我叫姚保宇1992年生人，毕业于河北北方学院应用心理学专业（本科），取得国家心理咨询师职业认证。我是心理咨询师也是DMD患者。自7岁发现患病至今，一路走来，坚持康复训练和学习，虽然非常不容易，但有所收获，付出中也感受到快乐。目前个人状态还行，需要坐轮椅，但身体没有变形，没有影响身高，关节活动比较灵活，医生认为保持比较好。个人感觉保持健康的心理、康复训练以及坚持不懈的态度是非常重要的。一般父母得知孩子患病，都无疑是一种打击，可能感觉不能接受，甚至无法面对现实，往往有各种情绪反应，焦急无助的心情，非常理解这样的心情。我的父母开始也是如此，但之后我母亲积极乐观的态度，对我的成长起到了积极的作用。所以我感觉面对现实的态度是非常的重要！积极正确的面对现实，根据孩子实际情况引导陪伴孩子，保持健康的心理！患者本身的态度更是非常重要。谈到身体方面，个人感觉坚持康复训练有一定的帮助。下面分享一些我个人根据自身情况的康复训练（仅供大家参考）。每个人情况不一样，康复训练尽量根据孩子的实际身体情况安排，总的前提是保护好孩子安全，别出伤，别过力。拉伸运动由于DMD患者肌肉无力，筋容易挛缩，更加影响孩子运动。所以从7岁发现我患病开始，我父母帮助我拉筋活动。有手动拉伸的方式也有站斜板的方式。手动拉伸是本人七到十几岁保持的一种外力拉筋的方式。是我的膝盖顶在我父母的腋下，之后父母用手扳我的脚掌。平时日常生活主要我母亲照顾比较多，我母亲扳的比较多，后来十几岁之后我的腿长了扳脚用不上力，用了其它的方式。站斜板我个人是17岁开始坐轮椅，站斜板是发现我患病到坐轮椅之前一直保持的一种拉伸方式。斜板也是自己摸索制作的，就是把一块竖直的木板牢牢固定在地上，木板下端是用铰链与木板连接的可以调角度的铁板，我在父母的帮助下站在板上面，为了保证安全和比较好良好的拉伸效果，在我的胸部和膝盖位置安装了结实的安全带，站在板上之后用安全带把我固定，之后根据我的承受能力调节脚下铁板的角度。拉伸过程一定要注意根据孩子的实际身体情况慢慢来，千万别过力，别拉伤。可站立轮椅坐轮椅之后拉筋就比较困难了，为了安全考虑不站斜扳了。一般是在床上平卧保持双腿伸直，之后我的家人用一只手按着膝盖，另一只手托脚后跟用胳膊小臂贴合脚掌往膝盖方向慢慢用力拉伸（力度不大）。平时活动关节和放松的按摩比较多。后来买了一辆可站立轮椅，目前也在使用，每天用可站立轮椅站一段时间。康复训练运动项目的安排我个人的训练项目是根据我不同年龄的实际运动能力来安排的，开始也查看一些锻炼的书籍，了解不同的动作分别训练什么部位的肌肉，之后根据我的运动能力把一些可以模仿的训练项目降低强度或者简化，就是说在我的运动能力范围内参照一些标准的训练动作，如果能做更好，一般不能完全完成标准的动作，有相关的运动趋势也可以。我们总的原则是哪儿能动都可以自己编成一些训练项目，根据自己体力安排一天做几组，每组多少个。康复训练一定要保护好孩子安全，别出伤，别过力!按摩放松康复训练或者一天的活动之后，为了让孩子的肌肉更好的放松，一般采取按摩的方式。我个人在专业按摩的地方按摩过几年，后来父母学了一些手法在家自己按摩，主要是放松为主。按摩也要尽量根据孩子的实际情况，去医院专业按摩的话，最好按摩医师了解孩子这种病，采取适中的手法和力度，专业医生也说尤其服用激素的孩子，容易骨量流失，更要注意运动、拉伸和按摩过程别出伤，别骨折。患者家长也可以自己学习一些按摩放松的手法，以孩子适应的手法和力度为孩子按摩放松。自己为孩子按摩一方面可以节省一部分开支；另一方面更好的了解孩子的适应力而且可以随时进行，比如训练间隙休息的时候或者一天活动之后都可以通过按摩放松放松。作为成年DMD患者，上面是我的一些经历和体会，仅供大家参考。我个人的一些经历和学习心理学，深感保持健康的心理不脱离社会和康复训练都是非常重要。我这些年是在家康复训练为主，其余时间自学，考试的时候去学校和普通同学一样的考试，直到全日制本科毕业。根据我自身的实际情况，我个人一路走来是采取这样的方式。大家尽量根据自己孩子的实际情况安排，当然身体是最重要的!如果大家安排孩子康复训练的话能够适时的鼓励孩子积极主动的训练最好，毕竟坚持训练对孩子来说是枯燥的，让孩子知道康复训练对他们是有利的。客观的说这种病没有特效药的话是发展的，希望通过努力尽可能的减慢病情发展。孩子坚持康复训练之后，运动能力还随病情减弱的话可能影响孩子的信心甚至放弃，做家长的需要帮助孩子理解，正确认识自己，陪伴孩子成长，适时的引导和鼓励孩子不放弃，有自强不息的态度，积极乐观的过好每一天!另外，家长的积极乐观态度会对孩子产生积极影响。我上中学那几年可以说是最困难的几年，我每天坚持康复训练还要学习事比较多，我爸白天上班，我妈上夜班白天还要照顾我，一天睡不了几个小时非常累，但是在我面前总是积极乐观，我感受到母亲的爱与责任，这种态度促进我不放弃，坚持不懈。所以我感觉做家长的尽量调整好心态，以积极乐观态度正确面对现实，对孩子也会产生积极的影响。个人感觉学习不仅能学到知识获得正能量，更重要的是有一个集体，可以通过各种方式交流与沟通，有利于保持健康的心理，可以得到更多的社会支持，老师、同学以及朋友等群体的鼓励和支持，孩子可能会更加自信的面对现实，悦纳自己，不脱离社会!实现自身价值!康复训练个人感觉对身体有所帮助，坚持康复训练也可以让人感受到责任，保持坚持不懈的精神力量!根据孩子的实际情况安排康复训练和学习，坚持康复训练，不管通过什么方式，尽量不影响身体的前提下，多读书，多交流!保持健康的心理，充实快乐的过好每一天!等待特效药的到来!相信坚持的力量!姚保宇工作微信号 15176695629

值此新春佳节之际，先向大家致以新春的问候，祝愿所有人在鸡年平安健康、辛福美满。2017年1月9日，PTC公司正式接到通知，Translarna（PTC124）通过了欧盟的年度审核，可以继续在欧洲28国有条件上市。但作为条件，欧洲药品管理局（EMA）明确提出，PTC公司必须尽快完成一个新的随机双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，以进一步证实PTC124对于无义突变DMD患者的治疗效果和安全性。新临床试验的周期为36个月，前18个月为双盲、安慰剂对照试验期，后18个月为公开延长治疗期，所有受试者均接受PTC124治疗。试验入组受试者人数被要求达到III期临床试验规模，与PTC公司2015年公布结果的ACT DMD临床试验类似。此前的ACT DMD试验在18个国家进行，共入组228名患者。正是基于这样的背景，PTC公司开始积极准备这一新临床试验，目前正在招标专业临床研究公司（CRO）。新的临床试验确实有可能把中国纳入其中，但整个研究方案尚未最终定型。这也是之前大家听到一些风声的原因。对于这一进程，我们一直在积极配合，密切追踪。如果一切顺利，新临床试验准备在2018年开始，2021年公布结果。此外，近期美国辛辛那提儿童医院神经肌肉病中心Brenda L. Wong教授所领导的团队在权威儿科期刊（the Journal of Pediatrics)上发表了口服激素治疗长期随诊追踪的文章。通过回顾性研究，共分析了97名年龄在10岁至16岁之间的DMD患者，口服激素治疗的平均年限是8.5年。这些患者中，10至12岁组，76%的患者可独立行走。13至16岁组，仍有50%能够独立完成30英尺（约10米）步行试验。所有患者肺功能都保持在正常范围。10至12岁组有13%的患者出现心功能下降，13至16岁组出现心功能下降的患者比例增至21%。只有6%的患者（全部为16岁患者）出现明显脊柱侧弯。副作用方面，86%的患者可基本保持正常体重（开始口服激素治疗后，均需做饮食方案调整。约三分之一的患者加用二甲双胍帮助控制体重），70%的患者出现“满月脸”改变，72%的患者身高发育减缓，76%的患者出现无症状脊柱压缩性改变，30%的患者出现长骨骨折。这一研究进一步证实了长期（10年左右）口服激素治疗的有效性和副作用的可控性。接受治疗的患者，身体状况、生活质量明显高于不做干预、病程自然进展的患者。结合我们自己诊治患儿的情况，也已经有口服激素治疗时间超过8年的病人，以口服激素为核心的综合治疗日趋成熟，并不断与时俱进，一定能为患者带来更好的明天。

我们此前一直在持续关注美国FDA审批DMD外显子51跳跃药物——eteplirsen快速上市申请的进展。经过近5个月的拉锯，美国FDA刚刚宣布批准Sarepta公司eteplirsen上市。至此，美国

作为医生，没有太多精力关心时政。此前，对于刚刚因为英国脱欧公投辞职的英国前首相卡梅伦的印象就仅限于英国保守党年轻才俊、不折不扣的精英派代表。然而在其辞职后，关于卡梅伦夫妇的一些文章重新被翻出来，从中我

随着现代医学和分子生物学、遗传学等相关学科飞速发展，我们对疾病的认识愈加深入。就目前医学发展水平而言，大致可将诊断分为以下五个层级。最初，医生只能根据症状简单诊断为“肌无力”、“肌萎缩”，这些只是最粗浅的表面现象，我们称为诊断的第一层。而后，随着生理学、疾病定位诊断学发展，人们发现能够引起类似症状的病变部位各不相同，从脑与脊髓到神经根与周围神经再到神经肌肉接头最后到肌肉病变，全都会引起“肌无力”、“肌萎缩”症状，但具体病因、发病机制、疾病进展和治疗方法相差甚远。于是在诊断时更进一步，利用头MR等影像学检查、肌电图等电生理检查把相同症状的疾病做出分类。这是诊断的第二层。然后，随着病理学发展，医生发现，即使都是肌肉病变，也有很多不同病因。炎性肌病、代谢性肌病、肌营养不良等不一而足，不同肌肉病变的治疗方法也不相同。这是诊断的第三层。再后，就算病理诊断都符合肌营养不良改变，这只是将诊断界定到一大类影响肌肉结构、功能的基因缺陷性疾病，其中包括多达数百种不同疾病。称之为诊断的第四层，但还远远不是最终诊断。最后，即使通过基因诊断，知道是同一基因缺陷所致，由于基因缺陷类型的不同，临床表现也大不相同。如Duchenne型肌营养不良和Becker型肌营养不良，症状轻重就差异巨大。因此即便达到诊断的第五层——基因诊断，仍有很多不确定性。比如都是基因确诊的DMD患者，不同缺陷类型的临床症状、累及范围和基因治疗方法也各不相同。甚至完全相同基因缺陷类型的DMD患者，由于调节基因和其他基因背景的不同，临床表现也会有差异。医学已经进入精准医学时代，诊断层级还将不断深入，我们对疾病有了更精准的认识，就能找到更有针对性的治疗方法。比如基因治疗和基因调节治疗，常常是针对特定基因缺陷类型来精准施治的，包括无义突变跳读治疗、外显子跳跃治疗等等。常常有患者问我，在病友群中聊天，为什么某某不是小腿肥大，而是小腿萎缩？为什么某某的病情比我轻？为什么某某不需要用口服激素治疗，我要用？为什么某某不需要考虑心脏问题，我却要经常随诊心脏情况？为什么外显子51跳跃治疗我不能用？产生这些问题和歧义的原因，首先是患者对自己的疾病本质尚不完全了解。不过，医学纷繁复杂、日新月异，让没有专业背景、未受专业训练的患者及家属自己去分辨，确实也有点勉为其难（否则医生也不需要上八年大学并终身学习了）。其次，在社交平台上，患者仅凭表面判断或所听到的医生只言片语互相交流，就像在一个乱炖的大杂烩里，很难得到对自己有用的信息，甚至经常被其他疾病所误导。目前，我院已积累了大量精准基因诊断的神经系统基因缺陷性疾病患者。为了让患者能够与真正相同疾病的病友交流，并定向获得相关疾病的诊治进展，我们从现在开始，将逐步建立基于精准诊断（相同基因缺陷类型）的病友交流群，方便病友“精准”的交流和获得“精准”诊治进展信息。需要特别说明的是，是否加入精准病友交流群是完全自愿的，加入后也可随时退出。加入交流群后，请一定注意保护好自己的隐私和财产安全，不要讨论任何与病情无关的话题。为了保证精准病友群的功能单纯，所有邀请加入的病友（病友为未成年人，则为其监护人）只能由群管理员在严格审核病情，确诊无误后加入，不允许病友自行邀请他人加入，不符合规定的私加账号一律由群管理员退除。加入精准病友群与病友已经加入的患者群或其他社交群体无任何冲突和排他性，相互独立存在，各不影响。本项工作将逐步开展。请准备加入精准病友群的患者，先理清自己的想法，考虑周全，耐心等待邀请和通知。让我们携手同行，迈向精准医学的明天。

4月25日，美国FDA专门开会讨论了Sarepta公司将eteplirsen（AVI-4658）列入快速上市通道的申请。这一申请希望利用AVI-4658（外显子51跳跃治疗的一种新型小分子药物）此前完成的一个小规模II期临床试验（Efficacy Study of AVI-4658 to Induce Dystrophin Expression in Selected Duchenne Muscular Dystrophy Patients，NCT01396239）结果，获批快速上市。这次会议引起了各界广泛关注，甚至进行了现场直播。因为本次作出的决定将指引今后一段时间FDA在罕见病药物上的态度和原则。在FDA专家小组讨论的会场外，有近千名DMD患者、家属和患者组织聚集，无论是FDA还是评审专家都感到了前所未有的压力。在这一长达一天的闭门讨论后，FDA并未同意Sarepta公司的要求。在13人专家小组中，5人支持将eteplirsen（AVI-4658）纳入快速上市通道，7人反对，1人中立。FDA并未在会后马上宣布最终结果，而是审慎的表示，会再权衡相关数据和各方关切，在5月26日宣布最终结果。但根据惯例，FDA是不会推翻专家委员会意见上的。Sarepta公司的股票也应声下落。在FDA给出的意见中，最主要的问题是，目前eteplirsen（AVI-4658）的临床试验数据不足以支持其有效性。已完成的临床试验（NCT01396239）仅仅入组了12例患者，主要终点是观察治疗前后骨骼肌细胞膜上Dystrophin表达量变化。虽然治疗组与对照组相比，Dystrophin表达增多，但由于样本量太小，且计数Dystrophin阳性细胞的方法可能存在偏差，FDA认为结果无法说明药物增加了Dystrophin的表达。在次要终点上，测定了六分钟步行距离。在受试者中对比，治疗组并不比对照组在延缓运动能力下降上有优势。而Sarepta公司将治疗组与以往疾病自然史研究的患者数据做比较，得出eteplirsen（AVI-4658）延缓运动能力下降的结论，FDA不予认可，因为对照组是研究者事后自行挑选的。当然，FDA表示会充分考虑DMD这类罕见病目前尚无针对性治疗药物的现状，充分予以照顾。但强调必须有充分的证据，证明药物的有效性和安全性，才能批准其上市。Sarepta公司目前正在全美39家医学中心进行eteplirsen（AVI-4658）的III期临床试验（Confirmatory Study of Eteplirsen in DMD Patients (PROMOVI)，NCT02255552），将纳入160适合外显子51跳跃治疗DMD患者（其中也包括我们的一名患者，大家一起加油！）进行为期96周的药物治疗，观察6分钟步行试验、Dystrophin表达量等指标。预计该期临床试验将于2019年完成。FDA也秉持开放的态度，希望这一试验结果能为外显子跳跃治疗提供更为有力的疗效证据。

Marathon制药公司资助的地夫可特III期临床试验已在美国九个医学中心实施完成。日前在MDA（美国肌营养不良协会）2016年大会及美国神经病学年会（AAN）上公布了部分试验结果。共有196名5至15岁，确诊为DMD的男性患儿参加了这一临床试验，其中45名患者已丧失行走能力。临床试验治疗观察期为52周，共设置四组：地夫可特低剂量治疗组（0.9mg/Kg体重，也是此前指南推荐的用量）、地夫可特高剂量治疗组（1.2mg/Kg体重）、泼尼松标准治疗组（0.75mg/Kg体重）和安慰剂组。临床试验采用随机双盲、多对照方式完成。前十二周，所有患者随机分入这四组，十二周后至五十二周，安慰剂组患者再随机分入三个治疗组（这是因为，为了临床试验目的，不给患者有显著效果的激素治疗是违背医学伦理学原则的）。主要终点（评估效果的最重要指标）为改良MRC肌力评分，次要终点（评估效果的其他指标）为总体身心状况、计时运动功能（30英尺步行时间、4级楼梯攀爬时间等）以及整个试验过程（第一周至五十二周）和后半试验过程（十二周后至五十二周）整体肌力变化量。临床试验还设计了基线水平和治疗后的肺功能和肌酶等检查。从公布结果看，治疗十二周时，三个治疗组均较安慰剂组提升了患者肌力、改善了计时运动功能，结果均具有统计学意义。这一提升运动功能的效果一直持续到五十二周，试验结束。在五十二周试验结束时，两个剂量的地夫可特治疗组，在四级楼梯攀爬时间上优于泼尼松治疗组，结果具有统计学意义。在其他终点，包括主要终点肌力评分上，均未见三个治疗组有显著差异。药物治疗前后测定了血肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶等肌酶指标。治疗六周后，三个治疗组肌酶水平均明显下降，与安慰剂组相比，具有显著差异。到五十二周试验结束，三个治疗组肌酶水平仍较治疗前有明显下降。三组之间无明显差异。副作用方面，地夫可特治疗组一如既往，在体重增加方面少于泼尼松治疗组。在库欣面容、精神激越方面也略少于泼尼松治疗组。在以45名丧失行走能力患者为对象的亚组分析中，以主要终点肌力评分来评价，同样的，治疗十二周时三个治疗组均好于安慰剂组。在五十二周治疗结束时，两个剂量的地夫可特治疗组肌力评分变化量优于泼尼松治疗组，在体重增加方面，也少于泼尼松治疗组。肺功能方面，治疗十二周时，地夫可特高剂量治疗组在分钟最大通气量（MVV）改善上，超过安慰剂组，达到统计学差异。在五十二周治疗结束时，地夫可特治疗组的肺功能改善患者比例高于泼尼松治疗组，其中地夫可特低剂量治疗组分钟最大通气量（MMV）均值较泼尼松组增加11.1 L/min，而地夫可特高剂量治疗组分钟最大通气量（MMV）较泼尼松组增加13.6 L/min，但结果未达统计学差异。研究者指出，纳入研究的丧失行走能力患者较少，结果有待纳入更多中晚期患者的临床试验进一步证实。另外，这一III期临床试验和既往研究均发现，地夫可特治疗较泼尼松治疗阻止身高发育的作用更为明显。但研究者认为，影响身高发育这一作用不仅不是副作用，反而有助于延长患者行走时间，将丧失行走能力的年龄推后。在引起早发白内障方面，地夫可特治疗组明显多于泼尼松治疗组。这一临床试验是Marathon制药公司为地夫可特获得FDA批准，在美国上市做的准入试验。结果显示，地夫可特治疗作用不亚于泼尼松、，并在某些方面优于泼尼松。我们乐见于DMD有更多的治疗药物选择。最近美国NIH还决定继续资助一所大学在副作用更小的激素结构类似物的研发。这些都证明激素治疗在当前DMD治疗中的基石作用越加稳固，且对于丧失行走能力的中晚期患者，规律口服激素治疗仍能获益，推荐强度高于过去。不过，短期内，国内患者还难以获得地夫可特。要客观认识这一药物，地夫可特并非有百利而无一害，某些副作用大于泼尼松，且性价比如何未可知。具体的用药选择还有待观察，并需要根据患者具体情况选择。

下周一（2月29日），我们将迎来第九个国际罕见病日。2008年2月29日欧洲罕见病组织（EURORDIS）首先倡导并组织了第一次罕见病日活动，旨在让公众和政府了解和知晓罕见病及罕见病患者、家庭。此后每年2月的最后一天被定为国际罕见病日，这一活动受到广泛认可，迅速发展成为全世界范围内宣传、帮助罕见病患者、家庭的节日。由于2月29日四年才有一次，更为稀少，契合罕见病主题，且第一个罕见病日在2008年2月29日举行。因此每四年一次的2月29日都会是国际罕见病日的一个新高潮。走过八年时间，国际罕见病日的影响力日趋扩大。设定的目标也在一点一点的实现。在世界范围内，公众对于罕见病的知晓、关爱和帮助日益增多。政府机关、立法机构也对罕见病更为重视。非常可喜的是，中国的罕见病事业也紧随世界浪潮，不断取得进步。一方面，越来越多的公司企业、公众人物参与其中，明显提高了罕见病这一既往陌生的词汇在民众中的知晓度，罕见病组织茁壮成长，社会公益捐助明显增多。另一方面，国家和政府也相继出台了一些针对罕见病的特殊政策。在罕见病医保破题方面，有了青岛模式和浙江模式，相信后续一定会在全国逐步铺开。在罕见病诊治研究方面，新年伊始，国家卫计委成立国家级罕见病诊疗与保障专家委员会，已在扎实开展工作。过去几年，上海、山东、北京三地医学会也相继成立了罕见病分会，助推罕见病诊治水平。在政策扶持方面，国家食品药品监督管理局明确提出罕见病用药是优先保障的审批类别。当然，罕见病事业任重道远，前方还有很多艰苦的工作需要推进。但不积跬步无以至千里，在2月29日这天，希望大家都能用自己的方式，宣传罕见病，帮助罕见病患者和家庭。罕见病群体需要全社会的关爱和帮助，对于罕见病患者、家庭的态度也在很大程度上反映了整个社会的发展程度和成熟度。让我们一起努力！将中国罕见病事业不断推向前进。在此特别提醒，2月29日，华大基因将再次推出《爱不罕见，我们同并相联》公益活动，将征集100位罕见病患者，为其进行免费基因检测。请尚未明确病因且有需要的患者注意关注。活动时间：2016年2月29日上午10:00开始报名，不限截止日期。报名网址：http://xinxi.229andme.com/html/special/aibuhanjian100/

作为最受关注的基因缺陷性疾病，Duchenne型肌营养不良一直备受国际医疗界、生物医学界关注，各种新发现、新突破都会在第一时间应用到DMD基因治疗上。刚刚过去的2015年最后一天，国际权威期刊《科学》杂志（Science），一口气在线发表了三篇CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于DMD基因治疗的论文。三篇论文分别由美国三家科研机构（哈佛大学、杜克大学和德克萨斯大学）独立完成，并在相近时间投稿。三篇论文全部聚焦在同一主题，就是应用基因编辑技术治疗DMD。三篇文章有很多共同点：1、都是利用CRISPR/Cas9技术做删除式基因编辑；2、都是以DMD最广为应用动物模型-mdx小鼠为研究对象，进行动物体内试验。mdx小鼠DMD基因23号外显子存在一个无义突变，而基因编辑旨在完全删除这一外显子，形成永久性不含外显子23的DMD基因。3、都是以得到广泛认可的AAV为载体，运载基因编辑的部件进入体内细胞。4、除了观察到肌肉病理的改善——肌肉细胞膜上重新出现Dystrophin蛋白外，三个团队都证实了治疗后小鼠肌肉力量的增加。5、都做了多种给药方式，包括肌肉局部注射和静脉注射、腹腔注射全身给药。6、都证实在全身治疗中，包括心肌在内的全身各肌肉均见到Dystrophin重新表达。摘自Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG, et al. In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science. 2015 Dec 31. pii: aad5143.不过，也有一些不同之处。哈佛大学的Tabebordbar团队，尝试了单一AAV9载体运载所有CRISPR/Cas9基因编辑部件，但通过比较，效果不如利用两个AAV9载体，分别运载saCas9和guide RNAs。另外，做了tdTomato报告基因的同步试验，再次证实了体内基因编辑的可行性。杜克大学的Nelson团队应用的AAV载体是AAV8，而不是针对肌肉组织通常选用的AAV9，也取得了不错的效果。德州大学的Long团队则选择了更大的经典型spCas9装载入AAV9。摘自Long C, Amoasii L, Mireault AA, et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science. 2015 Dec 31. pii: aad5725. [Epub ahead of print]应该说，这是具有里程碑意义的结果。三个团队取得了同样的结果，从而确立了CRISPR/Cas9基因编辑技术在DMD治疗中的潜能。这一新兴治疗的优势包括：1、基因编辑技术是在DNA水平上完成编辑，一次治疗可以达到永久效果。而不像外显子跳跃那样，需要长期用药。与导入mini-dystrophin（或micro-dystrophin）相比，能够恢复的dystrophin蛋白更接近全长dystrophin蛋白，功能更强。2、双AAV载体分别运载CRISPR/Cas9部件会成为标准做法，其中AAV-saCas9或AAV-spCas9是通用部件，任何疾病、任何突变都能应用，只需制备不同的AAV-gRNAs，就能靶向不同区段，从而治疗不同的疾病和突变类型。有利于大规模生产，降低成本。就DMD而言，大片段缺失、大片段重复、错义突变、微小缺失、微小重复、剪切位点突变等几乎所有类型的致病突变都可能通过这一治疗系统得到改善。3、AAV是目前公认的安全载体，已应用于人体临床试验，安全性将进一步得到验证。CRISPR/Cas9基因编辑也应用广泛，很快会在包括肿瘤在内的其他疾病得到应用。因此两者的结合可谓珠联璧合，必将飞速推动DMD等基因缺陷性疾病的基因治疗。摘自Tabebordbar M, Zhu K, Cheng JK, et al. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Science. 2015 Dec 31. pii: aad5177. [Epub ahead of print]当然，新兴事物肯定还有不完善之处，还需要不断优化。这一治疗系统还存在以下缺点，首先CRISPR/Cas9基因编辑系统的脱靶问题始终存在，也就是在预期编辑区域以外，还有意想不到的DNA编辑之处。这些额外DNA编辑可能会造成不相关蛋白功能缺失或过度激活，从而引发不可预知的严重副作用。只有通过更精细的设计，不断降低脱靶率，并考虑到不同患者基因组的差异性，才能更好的应用于临床。其次，部分人体内已经存在AAV抗体，将明显影响AAV载体定向运载的效率。最后，mdx小鼠虽然是DMD最常用的动物模型，但缺失Dystrophin蛋白的小鼠临床表型却比DMD患者轻很多，完全不影响寿命长短。因此正式应用于患者的真实效果尚有不确定性。小鼠模型与大动物、人体的巨大差异，已在此前多次出现。新的一年必将预示着新的希望。